在過去的幾十年里，針對(duì)慢性腎?。–KD）的藥物開發(fā)令人無比的失望。14年前，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了厄貝沙坦和氯沙坦用于治療2型糖尿病引起的腎病。自那以后，也有幾個(gè)針對(duì)慢性腎病新治療的大型臨床試驗(yàn)「1-4」，但是沒有一個(gè)是成功的。

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作者介紹

最近一種新藥似乎給在黑暗中摸索的CKD治療帶來了一絲曙光，它就是甲基巴多索龍(Bardoxolone)。

這是一種具有抗炎和組織保護(hù)作用的藥物。許多疾病引起慢性腎病的原因是腎臟的炎癥和纖維化，無論主要的潛在疾病是什么。它通過從KEAP1釋放Nrf2而起作用，使其抑制NF-κB并激活許多抗炎和抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄。?

近年來，許多實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)研究了它對(duì)腎臟的作用。在臨床前模型中，它可以使GFR增加，這主要是因?yàn)橥ㄟ^抑制腎小球炎癥而引起的腎小球表面積增加而起作用「5」。在許多（但不是全部）CKD的嚙齒動(dòng)物模型中，包括糖尿病、高血壓和高濾過，甲基巴多索龍都可以減輕腎損傷和炎癥「6-8」。

根據(jù)進(jìn)行藥物開發(fā)的Reata Pharmaceuticals公司報(bào)道：甲基巴多索龍的2期臨床研究結(jié)果顯示，在應(yīng)用甲基巴多索龍治療12周后，IgA腎病或1型糖尿病腎病患者， eGFR都有所改善。

在該公司進(jìn)行的兩個(gè)隊(duì)列研究中，患者的腎功能都有所改善。也有研究顯示它還可以對(duì)很多少見原因引起的CKD有作用，比如Alport綜合征和常染色體顯性多囊腎等。

這表明甲基巴多索龍除了可以改善糖尿病和IgA腎病引起的CKD外，也許還可以用于治療其他少見原因引起的CKD。

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在這兩個(gè)隊(duì)列研究中，患者每天口服一次甲基巴多索龍，持續(xù)12周。主要療效終點(diǎn)是治療12周后eGFR基線的變化。

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在IgA腎病的隊(duì)列研究中，與基線eGFR相比，在第12周時(shí)用甲基巴多索龍治療的患者eGFR增加8mL /min/1.73m2（n=26）。 其中23例患者eGFR的歷史數(shù)據(jù)顯示，他們的腎功能在研究開始前以1.2 mL/min/ 1.73 m2的平均年降速率下降。用甲基巴多索龍治療12周后觀察到eGFR約恢復(fù)到6年前。

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在1型糖尿病隊(duì)列研究中，與基線eGFR相比，在第12周時(shí)用甲基巴多索龍治療的患者eGFR顯著增加5.5mL/min/1.73m2（n = 28）。 其中22例患者eGFR的歷史數(shù)據(jù)顯示，在進(jìn)入研究之前，腎功能以平均每年1.9mL/min/1.73 m2的速度下降。用甲基巴多索龍治療12周后觀察到eGFR約恢復(fù)到3年前。

兩組患者均未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，報(bào)告的不良反應(yīng)一般為輕度至中度。

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Reata公司還表示，美國(guó)FDA已經(jīng)同意用甲基巴多索龍治療Alport綜合征和肺動(dòng)脈高壓的孤兒，并且歐洲委員會(huì)也同意用甲基巴多索龍治療Alport綜合征的孤兒。除PHOENIX臨床研究外，另外還有一些針對(duì)甲基巴多索龍的臨床研究，比如CARDINAL（一項(xiàng)治療Alport綜合征的3期研究）和AYAME（一項(xiàng)針對(duì)日本糖尿病腎病患者治療的3期研究）。

總之，這是一項(xiàng)讓人值得期待的研究。希望能在不久的將來應(yīng)用于臨床，為CKD治療的荒漠中帶來一抹綠色。我們愛腎網(wǎng)會(huì)時(shí)刻關(guān)注這個(gè)藥物的進(jìn)展，希望給廣大CKD患者帶來新曙光。

參考文獻(xiàn)：

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6.?Aminzadeh?MA,?Reisman?SA,?Vaziri?ND,?Khazaeli?M,?Yuan?J,?Meyer?CJ:?The synthetic triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) restores Nrf2 activity and attenuates oxidative stress, inflammation, and fibrosis in rats with chronic kidney disease.?Xenobiotica?44:?570–578,?2014

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8.?Chin?M,?Lee?CY,?Chuang?JC,?Bumeister?R,?Wigley?WC,?Sonis?ST,?et al.:?Bardoxolone methyl analogs RTA 405 and dh404 are well tolerated and exhibit efficacy in rodent models of Type 2 diabetes and obesity.?Am J Physiol Renal Physiol?304:?F1438–F1446,?2013

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