鈣化防御是慢性腎臟病尤其透析嚴重致命的并發(fā)癥，其發(fā)生于CKD-MBD相關，在高轉運及低轉運骨病中均可發(fā)生。截至目前，鈣化防御尚無明確的診斷標準及治療指南。

鈣化防御也被成為“鈣性尿毒癥性小動脈病變”，患者皮膚活檢主要表現(xiàn)為小動脈中層鈣化及內膜增生，而損傷部位往往非常疼痛并伴有潰瘍及組織壞死。除了皮膚，內臟血管及肌肉血管均可累及。鈣化防御的并發(fā)癥，尤其敗血癥感染很常見，也解釋了其45-80%的高死亡率。

鈣化防御的診斷依賴于臨床表現(xiàn)及已知危險因素，比如腎功能不全，肥胖，女性、甲旁亢以及骨代謝異常、維生素K拮抗劑、炎癥狀態(tài)、糖尿病等。雖然皮膚活檢可以診斷鈣化防御，但并非必要，甚至可能造成一個新的病灶。影像學檢查可以加強鈣化防御診斷的準確性，尤其幫助評估肌肉及內臟血管累及情況。與骨代謝改變（可能高或低轉運）相關的鈣-磷穩(wěn)態(tài)失衡可能是鈣化防御發(fā)生的重要因素。

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治療推薦：目前治療建議僅有很少證據(jù)，并且常常治療失敗。傷口護理、抗感染和止痛藥是治療的重要部分，推薦停用鈣劑和增加血鈣水平的藥物，建議避免維生素K拮抗劑/甚至補充維生素K（基于維生素K在調節(jié)局部鈣結晶沉積的蛋白羧化中的作用）。仍有一些建議的治療方案仍未明確療效：硫代硫酸鈉、雙磷酸鹽、西那卡塞、緊急的甲狀旁腺切除、血漿置換和最佳透析治療方案。此外，其中一些治療（雙磷酸鹽、西那卡塞、甲狀旁腺切除）對骨代謝的作用明顯，能夠顯著減少骨轉運。對于硫代硫酸鈉，目前的研究尚未報道對骨代謝的直接作用。

Case

54歲，肥胖女性，于2015年7月因“嚴重的皮下鈣化防御”住院。

原發(fā)病為多囊腎；

既往史：1996年開始血液透析，1999年接受了第一次腎移植，因急性排斥于2004年腎臟失功。2009年她接受了第二次腎移植，但出現(xiàn)了急性T細胞和抗體介導的排斥反應，盡管經過治療仍發(fā)展為慢性抗體介導的排斥反應。移植腎臟的GFR從未超過27ml/min。

第一次皮下鈣化防御治療史：癥狀出現(xiàn)在第一次移植失敗后，此時iPTH水平為510pg/ml，血鈣2.25mmol/L，血磷1,71mmol/L，堿性磷酸酶水平69U/L。臀部、下肢、腹部和乳腺均受到影響并進行了外科手術及皮膚移植。2006年患者進行了次全甲狀旁腺切除，2009年又進行了全甲狀旁腺切除，但均未成功控制甲旁亢。因此，從2009年開始至2015年3月一直服用西那卡塞。iPTH水平波動于265~463pg/ml，堿性磷酸酶水平在61~110U/L，血鈣水平2.0~2.3mmol/L。然而，潛在的鈣化防御癥狀依然存在。

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目前服用藥物包括：他克莫司、MMF、潑尼松龍、維生素D3、阿法骨化醇、醋酸鈣、司維拉姆、噻嗪類利尿劑、三種抗高血壓藥物、碳酸氫鈉、泮托拉唑、辛伐他汀，和胰島素（2012年發(fā)現(xiàn)的糖尿?。?。曾因深靜脈血栓服用華法林，但入院前3個月停用。體重96.6kg，身高162cm。

CT檢查：可看到腹部從外到內幾乎所有動脈的嚴重鈣化。

實驗室檢查：CRP 259mg/L，白細胞13.5*10^9/L，血紅蛋白77g/L，血總蛋白52g/L，腎功能 肌酐374umol/L?eGFR(CysC) ?11ml/min，維生素D3水平4.5ng/ml（N?20-50ng/ml）。離子鈣、磷、iPTH和骨性堿性磷酸酶的變化水平（見趨勢圖）。

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治療順序：

第一，停用了含鈣藥物、維生素D化合物、噻嗪類利尿劑。

第二，給予低鈣飲食、補充維生素K，并開始應用硫代硫酸鈉，但因硫代硫酸鈉的使用加重了代謝性酸中毒，隨后開始了血透治療。

第三，為了更好地控制鈣磷水平并強化硫代硫酸鈉的治療，血透方案為每周5-7次，每次>6h。

第四，根據(jù)最新的建議還施行了四次應用新鮮血漿的血漿置換治療。

第五，支持治療包括克林霉素預防感染、鎮(zhèn)痛劑和多學科傷口護理。

第六，接下來病情更加復雜，還出現(xiàn)了原因不明的復發(fā)性敗血癥、非創(chuàng)傷性腸穿孔（全身性鈣化防御非常罕見的并發(fā)癥）。

骨代謝情況評估：為了評估長時間西那卡塞治療后的骨代謝情況，我們在患者入院后進行了骨活檢檢查。骨活檢的組織學結果顯示為無動力性骨病，結合這個結果應采用負鈣平衡的辦法來刺激骨代謝。因此我們將透析液鈣濃度調整為1.0mmol/L，應用枸櫞酸抗凝、維持長時每日透析。7周后，iPTH和骨性堿性磷酸酶水平增加提示骨代謝的激活。由于每日透析以及暫時的血管通路問題，我們探索應用了另外一種藥物治療----重組人PTH（rhPTH，商品名:?特立帕肽）。特立帕肽可以誘導骨轉運并適用于低轉運的骨質疏松癥。每日20ug特立帕肽的治療并未增加血鈣水平，患者自訴疼痛改善。尤其每次透析時間減少到4h并未影響鈣的水平。不幸的是，患者不久后因感染性休克而死亡。經征得同意后，施行了尸體的骨活檢，結果發(fā)現(xiàn)了多處的骨吸收陷窩、一些陳粒細胞以及類骨質的沉積，這些均表明了骨轉運的激活。

討論

上文展現(xiàn)的鈣化防御病例，潛在的骨病可能與長期腎功能衰竭、兩次移植失功有關。甲旁亢一直伴發(fā)超過10年，盡管應用西那卡塞持續(xù)治療、鈣磷和iPTH水平達到推薦范圍，但患者仍持續(xù)有鈣化防御的癥狀。

該患者有幾個鈣化防御的發(fā)病誘因：甲旁亢、肥胖、糖尿病。然而，鈣化防御的直接急性加重因素并不清楚：并沒有GFR的突然下降。而且華法林的治療也早已停止了幾個月，維生素D和含鈣降磷藥物的治療方案并未改變。

一開始的治療根據(jù)推薦包括該磷水平、強化透析、停止含鈣藥物維生素D和賽琴利尿劑，補充維生素K，硫代硫酸鈉，甚至血漿置換，但并無明顯臨床改善。

接下來根據(jù)目前的指南施行了骨活檢以確定骨代謝異常的類型。我們決定采取骨活檢有幾個理由：鈣化防御可發(fā)生在高、低轉運骨??；該患者長期應用西那卡塞可能抑制骨轉運；不確定骨性堿性磷酸酶和iPTH足夠判斷病情。

骨活檢的結果提示為低轉運骨病，這個結果在輕度偏高的iPTH和正常上限的骨性堿性磷酸酶中讓人意外。隨后，采用低鈣透析、枸櫞酸抗凝來引起低鈣低磷血癥，減少骨外鈣沉積，通過低鈣誘發(fā)PTH合成刺激骨轉運。經過7周治療后，iPTH和骨性堿性磷酸酶水平增加。

我們隨后嘗試了重組人PTH（rhPTH，商品名:?特立帕肽），患者耐受性好，疼痛減少，且血鈣并未增加。結果，骨轉運明顯激活，骨性堿性磷酸酶增加。但很難確認是強化透析，還是特立帕肽的主要作用。因為特立帕肽治療的觀察時間較短，我們并不能評估長期對于骨性堿性磷酸酶的作用。同樣，我們也無法確認是否透析治療的方案更有益。應注意有報道應用特立帕肽治療后鈣化防御復發(fā)的病例，但這些患者骨轉運的情況未知。當然，高轉運骨病是特立帕肽使用的一個禁忌癥。

同Sugimto等觀察到的一樣，特立帕肽治療后iPTH水平會很快下降，可能反映了藥物對于內源性PTH的負反饋。特立帕肽是rhPTH 1-34，并不能被目前實驗室檢測到。因此我們只能猜測為什么內源性PTH超過300pg/ml仍會出現(xiàn)無動力性骨?。?/strong>首先尿毒癥患者內源性PTH被氧化，生物活性下降；其次，給予特立帕肽治療可導致體內1-34 PTH水平升高至PTH的正常生理上限的10倍。

我們的病例提示：明確潛在骨代謝異常類型對于恰當和特殊的鈣化防御治療至關重要。實驗室檢查不能足夠反映骨轉運的狀態(tài)。因此，我們相信大多數(shù)鈣化防御的病例應考慮進行骨活檢，避免不正確的治療。

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我們建議采用漸進性的途徑評估病情（見下面）。首先，需要停用會促進高鈣的藥物，控制血鈣和磷到正常水平，應用硫代硫酸鈉。血漿置換治療可能會被考慮，但應評估和平衡風險（比如感染）與獲益。應可能早行骨活檢確定骨轉運類型。理想的情況下，骨代謝的評估應經四環(huán)素標記。然而，標記程序會延遲早期診斷和直接治療，因此應個體化決定。一旦骨代謝異常的類型被明確，應通過減少或增加骨轉運來阻止鈣化防御的進一步惡化。

參考資料：Patecki et al. BMC Nephrology (2017) 18:137

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