這項(xiàng)研究成果以“Insights into pathogenesis of five novel GCK mutations identified in Chinese MODY patients”為題發(fā)表在《Metabolism》雜志上。

糖尿病分型與MODY

2017年，國際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)發(fā)布了第八版糖尿病地圖。數(shù)據(jù)顯示，去年，全球20-79歲的糖尿病患者數(shù)量已達(dá)4.25億,。如果不采取任何措施，到2045年，全球糖尿病患者數(shù)量將增加至近7億。

據(jù)IDF的報(bào)告介紹，糖尿病有3種主要類型：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病。其中，1型糖尿病可影響任何年齡段的人群，但常發(fā)生在兒童或年輕人;2型糖尿病是最常見的糖尿病類型，多發(fā)生于成年人，但在兒童和青少年人群中日漸增多;妊娠期糖尿病對(duì)母嬰健康都有嚴(yán)重影響，母親和孩子未來患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)均增加。

除以上3種主要的類型外，IDF還總結(jié)了兩類較少見的糖尿病類型：1)單基因糖尿病(monogenicdiabetes);2)繼發(fā)性糖尿病(secondarydiabetes，)。其中，單基因糖尿病是由單個(gè)基因突變所致。研究發(fā)現(xiàn)，約有1%-5%的糖尿病病例屬于單基因糖尿病，典型例子包括新生兒糖尿病(neonataldiabetesmellitus)以及青少年成人起病型糖尿病(maturity-onsetdiabetesoftheyoung，MODY)。

MODY發(fā)病年齡一般小于25歲，迄今為止至少有13種類型，其發(fā)病年齡與1型糖尿病相近，而臨床表現(xiàn)與2型糖尿病相似，因此，臨床表型的重疊導(dǎo)致MODY極易被誤診。根據(jù)MODY患病率推算，中國MODY患病人數(shù)已超過百萬或達(dá)幾百萬。但是，全國性MODY的遺傳流行病學(xué)調(diào)查尚未展開，95%以上的內(nèi)科醫(yī)生不認(rèn)識(shí)MODY，這就導(dǎo)致了中國90%以上的MODY被誤診、誤治。

基因檢測(cè)為MODY診斷方式

MODY屬于常染色體遺傳病，發(fā)病原因源于基因突變因此，對(duì)MODY患者確診必須進(jìn)行基因檢測(cè)。據(jù)悉，歐洲MODY的基因檢測(cè)和診斷處于國際領(lǐng)先水平，有全面、系統(tǒng)的全國性登記研究中心。而在中國，MODY的基因診斷以及全國性的登記研究仍較匱乏。

醫(yī)生沒有基因數(shù)據(jù)，憑借經(jīng)驗(yàn)判斷，常常會(huì)出現(xiàn)誤診或漏診的情況，例如一些青少年發(fā)病的MODY患者被誤診為1型糖尿病，接受本不需要的胰島素治療。精確的基因診斷意味著后續(xù)的個(gè)體化治療和預(yù)后，這對(duì)于患者及其家庭有著重大意義。因此，我們必須尋找中國人自己的致病基因，解決基因診斷與分型，才能實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，并為其家屬提供遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與咨詢。

揭秘致病基因——GCK

在這項(xiàng)發(fā)表于《Metabolism》雜志的前沿成果中，劉麗梅教授團(tuán)隊(duì)通過研究96個(gè)中國MODY家系，在MODY基因篩查過程中發(fā)現(xiàn)了10種GCK基因突變，其中5種是國際尚未報(bào)道的新致病突變。MODY2患病率高達(dá)10.4%。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，10種突變可分別引起分子結(jié)構(gòu)不同程度的變化和不穩(wěn)定性，導(dǎo)致GCK活性缺陷。例如，V222D、E236G及R186X3種突變均引起酶活性完全喪失：V222D突變破壞大結(jié)構(gòu)域疏水核心、E236G突變失去了周圍的鹽橋鍵、R186X突變則減少了GCK與葡萄糖的結(jié)合位點(diǎn)。其他7種類型突變則通過不同程度降低GCK活性，引起與調(diào)節(jié)蛋白相互作用改變，最后導(dǎo)致MODY2的發(fā)生。

此外，研究中還發(fā)現(xiàn)，31%的MODY2患者出現(xiàn)胰島素抵抗跡象。當(dāng)胰島素抵抗不存在時(shí)，常規(guī)的低血糖治療不能改善MODY2患者的糖化血紅蛋白，這也意味著，臨床上遇到這類MODY2患者，可采取飲食控制、無需用降糖藥治療的精準(zhǔn)療法。

重要意義

2013年，劉麗梅教授團(tuán)隊(duì)率先發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)中國MODY的致病基因KCNJ11/MODY13，此次發(fā)表的研究再次揭示了中國MODY2患者最常見的10種GCK基因突變。這兩次發(fā)現(xiàn)都對(duì)中國糖尿病精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展具有里程碑式的意義：

首先，研究提示人們要實(shí)現(xiàn)糖尿病的正確分型，把MODY從1型或2型糖尿病中鑒別出來，然后再進(jìn)行其亞型分類，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的精準(zhǔn)治療;其次，研究督促人們對(duì)MODY這種遺傳性糖尿病及時(shí)進(jìn)行遺傳咨詢，對(duì)家族中發(fā)病及未發(fā)病的突變攜帶者進(jìn)行統(tǒng)一管控，防止誤診、誤治;最后，對(duì)MODY的研究也提醒政府有關(guān)部門盡早立項(xiàng)，開展全國大規(guī)模糖尿病遺傳流行病學(xué)調(diào)查，這對(duì)于盡快制訂MODY診療指南意義重大。

隨著國家對(duì)包括MODY在內(nèi)的糖尿病診治項(xiàng)目的醫(yī)療資源投入的增加，以及諸如劉麗梅教授等優(yōu)秀科研成員對(duì)于中國MODY-X人群致病基因堅(jiān)持不懈的探索，我國必將迎來MODY基因診斷和個(gè)體化藥物靶向治療的春天。