位于美國紐約的癌癥研究所(CancerResearchInstitute，CRI)成立于1953年，是一家全球領(lǐng)先的癌癥免疫學(xué)研究機構(gòu)，致力于癌癥免疫研究已有超過65年的歷史。2017年12月，CRI在國際經(jīng)典腫瘤學(xué)臨床期刊《腫瘤學(xué)年鑒》(AnnalsofOncology)上發(fā)表綜述文章，介紹了全球免疫腫瘤學(xué)(IO)領(lǐng)域的新藥研發(fā)進(jìn)展。今年以來，CRI又在《自然綜述：藥物發(fā)現(xiàn)》(NatureReviewsDrugDiscovery)上連續(xù)刊發(fā)3篇重磅綜述文章，對全球IO領(lǐng)域的快速進(jìn)展進(jìn)行了仔細(xì)回顧和比較分析。

以下是新浪醫(yī)藥小編對這3篇文章要點進(jìn)行的整理，部分結(jié)果根據(jù)CRI網(wǎng)站數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新。

一、全球免疫腫瘤學(xué)研發(fā)趨勢

在今年10月發(fā)表于《自然綜述：藥物發(fā)現(xiàn)》上的一篇文章中，CRI對全球免疫腫瘤學(xué)研發(fā)情況進(jìn)行了回顧和分析。以下是該文章中的主要內(nèi)容。

1、全球IO管線資產(chǎn)大幅增加
在過去一年里(2017年9月-2018年9月)，全球IO管線資產(chǎn)數(shù)量增長了67%(2017年為2031個，2018年為3394個)?；诓煌淖饔脵C制，這些IO管線資產(chǎn)可分為6大類：
1)T細(xì)胞靶向免疫調(diào)節(jié)劑(例如，靶向PD-1或CTLA-4的單抗類藥物);
2)其他免疫調(diào)節(jié)劑(例如，Toll樣受體[TLR]或干擾素-α/β受體1[IFNAR1]激動劑);
3)癌癥疫苗(例如，卡介苗[BCG]);
4)細(xì)胞療法(例如，嵌合抗原受體[CAR]或T細(xì)胞受體[TCR]T細(xì)胞治療);
5)溶瘤病毒(例如，T-vec);
6)CD3靶向性雙特異性抗體(例如，blinatumomab)。

這6大類中，細(xì)胞療法增幅最大，為113%。溶瘤病毒增幅最小，為16%。其他幾類中，T細(xì)胞靶向免疫調(diào)劑劑增幅76%、其他免疫調(diào)節(jié)劑增幅79%、癌癥疫苗增幅33%、CD3靶向性雙特異性抗體增幅98%。

到2018年9月，細(xì)胞療法已超越癌癥疫苗成為最大的IO類別，管線資產(chǎn)數(shù)目為864個，占所有IO管線資產(chǎn)的25%。此外，在所有類別中臨床前資產(chǎn)增幅均高于臨床資產(chǎn)(臨床前資產(chǎn)由1067個增加至2107個，增幅97%;臨床資產(chǎn)由964個增加至1287個，增幅34%)，表明基礎(chǔ)性和臨床前研究創(chuàng)新正在不斷增加。

2、IO管線資產(chǎn)靶點增加
在過去一年里，IO靶點數(shù)量增加了50%，目前全球IO管線資產(chǎn)涉及靶點數(shù)量為417個(2017年涉及273個靶點)，排在前5位的分別為CD19、PD1、PDL1、HER2和STAT3。有趣的是，2017年IO管線資產(chǎn)中一半集中在前23個靶點，而在2018年一半集中在前48個靶點。

一般來說，與未有藥物獲批的靶點相比已有藥物獲批的靶點研發(fā)吸引力會降低。

例如，雖然細(xì)胞療法管線資產(chǎn)在過去一年增加了113%，但針對CD19靶點的細(xì)胞療法僅增加了37%，這也是目前已上市的2款CAR-T細(xì)胞療法的靶點(諾華Kymriah和吉利德Yescarta)。

相反，靶向新抗原(例如，通過單個患者的腫瘤生物信息學(xué)分析確定的靶點)的IO資產(chǎn)在過去一年里增加了133%。

IO靶點的增加在未來有望使更廣泛的IO療法獲批上市。值得注意的是，在過去一年靶向非特異性腫瘤相關(guān)抗原(TAA)的IO資產(chǎn)減少(2017年271個，2018年247個)，表明該領(lǐng)域正在朝著更加精準(zhǔn)的方向前進(jìn)。

二、PD1/L1免疫檢查點抑制劑全球臨床試驗概況

在今年11月發(fā)表于《自然綜述：藥物發(fā)現(xiàn)》上的一篇文章中，CRI對全球PD1/PDL1檢查點抑制劑的全球臨床開發(fā)進(jìn)行了回顧和分析。以下是該文章中的主要內(nèi)容。

1、臨床試驗大幅增加，PD-1/L1組合療法成主流
自2006年啟動首個臨床試驗測試一種PD-1靶向單抗以來，美國FDA已批準(zhǔn)了6個靶向PD1或其配體PDL1的單抗藥物，用于治療多達(dá)14種癌癥類型以及一個與腫瘤類型無關(guān)的適應(yīng)癥。在IO領(lǐng)域，抗PD1/PDL1單抗是拓展免疫治療方法的支柱。同時，測試抗PD1/PDL1制劑的活躍臨床試驗數(shù)量急劇增加，從2006年的1個增加至2017年9月的1502個(Ann.Oncol.29，84–89;2017)。

而在過去的一年里(至2018年9月)，全球范圍內(nèi)正在開展的PD-1/L1免疫檢查點抑制劑臨床試驗增加了748個，目前已達(dá)到2250個。其中，正在評估PD-1/L1與其他癌癥療法組合方案的臨床試驗有1716個，共涉及240個不同的靶點，與2017年相比增加75個靶點。

2、CTLA4成最熱門的PD-1/L1組合靶點
1716個組合試驗中，有339個試驗正在測試PD-1/L1制劑與抗CTLA4制劑的組合方案，這使得CTLA4成為了與PD-1/L1進(jìn)行組合的最熱門靶點。除了CTLA4之外，與PD-1/L1組合的其他常規(guī)療法包括化療(283個試驗)、放療(114個試驗)、化放療(58個試驗)、抗血管生成劑(針對VEGF，52個試驗)。

有趣的是，在過去一年里啟動的新的組合試驗中，IDO1抑制劑和PARP抑制劑分別在25個和23個試驗中被測試。

3、測試癌癥類型：肺癌、黑色素瘤、乳腺癌排在前三
PD1/L1單藥療法及組合療法臨床試驗中，排在前5位的癌癥類型分別為：

肺癌(254個試驗)、黑色素瘤(139個試驗)、乳腺癌(106個試驗)、淋巴瘤(99個試驗)、頭頸部癌(72個試驗)。

值得注意的是，過去一年里，涉及黑色素瘤的新臨床試驗數(shù)量增長減緩，可能是由于Opdivo+Yervoy(OY)組合療法獲批治療黑色素瘤適應(yīng)癥所致;與此同時，OY組合在臨床試驗中高達(dá)58%的緩解率數(shù)據(jù)，可能已為后續(xù)的新型組合方案設(shè)置了相當(dāng)高的門檻。

4、患者需求激增，招募率急劇下降
所有這些2250個單藥和組合臨床試驗，合計需要招募38.09萬例患者志愿者。過去5年中，對患者志愿者的需求大幅增加。例如，僅在2017年啟動的新臨床試驗中，就需要入組總計10.5489萬例患者。

經(jīng)過對可獲得患者招募數(shù)據(jù)的533個PD-1/PD-L1臨床試驗和2781個非PD-1/PD-L1臨床試驗的招募情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，過去4年里，PD-1/PD-L1試驗招募患者的速度一直都比其他干預(yù)腫瘤學(xué)試驗要快。

然而，在近年來，PD-1/PD-L1臨床試驗患者招募率已顯著下降，從2014年的1.15例患者/每個臨床網(wǎng)點/每個月，下降至2018年的0.35例患者/每個臨床網(wǎng)點/每個月，下降幅度達(dá)70%。

這種放緩可能是由于許多近年來批準(zhǔn)的PD1/PDL1方案已迅速改變了臨床護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，以及新的臨床試驗在相對較小且較固定的患者池中的招募競爭所致。

對Citeline或Onfosario臨床試驗數(shù)據(jù)庫中有招募數(shù)據(jù)的533個PD-1/L1臨床試驗進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，不同類型癌癥之間患者招募率存在明顯差異。

間皮瘤患者招募率最高(1.2例/網(wǎng)點/月)，宮頸癌患者招募率最低(僅為0.02/例/網(wǎng)點/月)。而臨床試驗數(shù)量前3位的癌癥中，非小細(xì)胞肺癌招募率僅為0.23、黑色素瘤為0.46、乳腺癌0.58。

三、全球細(xì)胞療法臨床開發(fā)概況

今年5月，CRI在《自然綜述：藥物發(fā)現(xiàn)》發(fā)表的一篇文章中，對全球細(xì)胞療法臨床開發(fā)概況進(jìn)行了回顧和分析(數(shù)據(jù)截止2018年3月)。不過，在最近的6個月里，細(xì)胞療法領(lǐng)域的研發(fā)工作突飛猛進(jìn)，CRI網(wǎng)站及時對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新，以下是來自CRI網(wǎng)站的數(shù)據(jù)(截止2018年9月)。

1、細(xì)胞療法已躍居6大類IO之首
截至今年9月，CRI追蹤到864個細(xì)胞療法，其中4個已獲批準(zhǔn)上市、9個處于III期臨床、227個處于II期臨床、176個處于I期臨床，448個處于臨床前開發(fā)。

過去一年，在6大類IO中，細(xì)胞療法管線資產(chǎn)增幅最大，達(dá)到了驚人的113%，目前資產(chǎn)總數(shù)已超越癌癥疫苗，位居6類IO之首，而且還在快速增加。

2、全球細(xì)胞療法領(lǐng)域：美中2國領(lǐng)航
按地理位置劃分，美國在細(xì)胞療法領(lǐng)域繼續(xù)保持領(lǐng)先地位，但中國發(fā)展勢頭非常強勁，位居該領(lǐng)域第二位。截止今年3月的數(shù)據(jù)顯示，美國共有344種在研細(xì)胞療法，中國共有203種在研細(xì)胞療法。美中2國細(xì)胞療法資產(chǎn)數(shù)量合計占到了全球細(xì)胞療法資產(chǎn)的73%。

3、CAR-T細(xì)胞占據(jù)半壁江山
基于不同的作用機制，細(xì)胞療法可分為7大類：CAR-T、TCR-T、靶向未指定的腫瘤相關(guān)抗原(TAA)或腫瘤特異性抗原(TSA)的自體循環(huán)T細(xì)胞、腫瘤浸潤T細(xì)胞(TIL)、基于新技術(shù)(例如ipsC，CRISPR或γδT細(xì)胞)的T細(xì)胞療法、源于自然殺傷(NK)或NKT細(xì)胞的細(xì)胞療法、源于其他細(xì)胞類型(其他細(xì)胞療法，例如，巨噬細(xì)胞或干細(xì)胞)的細(xì)胞療法。

這7類細(xì)胞療法中，CAR-T占比超過一半，達(dá)到了54%。按國家劃分，美國有171個在研CAR-T，占其在研細(xì)胞療法的近50%;中國有152個在研CAR-T，占在研細(xì)胞療法的75%。

CD19和TAA/TSA是最常用的靶點，分別有116個99個在研資產(chǎn)。其他的熱門靶點包括BCMA、GD2、HER2和NY-ESO-1。

后記：近幾年來，全球眾多IO藥物研發(fā)不僅在速度上而且在質(zhì)量上都在迅速提升，為幾乎所有類型的癌癥患者帶來了新的希望，包括許多罕見的癌癥類型。當(dāng)前，以PD1/L1為靶點的IO療法在臨床上已取得了巨大成功，并吸引著越來越多的研究團隊進(jìn)入IO領(lǐng)域。

然而，盡管IO靶點、新藥數(shù)量、臨床試驗數(shù)量都在大幅增加，但有一個關(guān)鍵項卻呈現(xiàn)出顯著放緩，即患者招募。這種放緩的趨勢，側(cè)面反映了IO領(lǐng)域批準(zhǔn)的新療法(特別是PD1/PDL1療法)正在迅速改變臨床標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，同時也為IO領(lǐng)域飛速發(fā)展的新藥研發(fā)提出了新的挑戰(zhàn)，即迫切需要增加能夠入組IO臨床試驗的患者數(shù)量。

針對這一問題，CRI首席執(zhí)行官和科學(xué)事務(wù)主任JillO’Donnell-Tormey博士表示，“我們認(rèn)為該領(lǐng)域有機會通過優(yōu)先配置資源并將其引導(dǎo)入以強有力科學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)的臨床試驗、以及治療有迫切醫(yī)療需求的患者，來解決IO試驗患者招募速度放緩的問題。另一方面，行業(yè)、衛(wèi)生保健提供者、政府和非營利組織應(yīng)該鼓勵和幫助患者積極參與臨床試驗，從而擴大患者志愿者的數(shù)量，而這似乎已成為當(dāng)前IO臨床試驗的主要限制因素?！?/span>