在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自丹麥哥本哈根大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了決定胰腺中未成熟細(xì)胞---即胰腺祖細(xì)胞(pancreatic progenitor)---命運(yùn)的信號(hào)。他們發(fā)現(xiàn)在發(fā)育中的胰腺內(nèi)部，這些胰腺祖細(xì)胞是高度遷移性的，它們的命運(yùn)受到它們的周圍環(huán)境的影響：接觸特定的胞外基質(zhì)組分決定著它們的最終命運(yùn)。這一突破性發(fā)現(xiàn)將有助于利用干細(xì)胞產(chǎn)生的胰島β細(xì)胞治療1型糖尿病。相關(guān)研究結(jié)果于2018年11月28日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Mechanosignalling via integrins directs fate decisions of pancreatic progenitors”。論文通訊作者為哥本哈根大學(xué)諾和諾德基金會(huì)干細(xì)胞生物學(xué)中心常務(wù)董事Henrik Semb教授。論文第一作者為哥本哈根大學(xué)的Anant Mamidi和Christy Prawiro。

胞外基質(zhì)決定著胰腺祖細(xì)胞的命運(yùn)

祖細(xì)胞類似于干細(xì)胞，這是因?yàn)樗鼈兡軌蜃晕腋潞头只癁槌墒斓募?xì)胞類型。然而，相比于干細(xì)胞，它們的自我更新能力通常是有限的。在器官形成期間，祖細(xì)胞的動(dòng)態(tài)行為使得很難研究它們。為了克服這個(gè)障礙，這些研究人員將源自人干細(xì)胞的胰腺祖細(xì)胞接種在散布著不同的基質(zhì)蛋白的載玻片上。通過(guò)這種方法，他們能夠研究每個(gè)胰腺祖細(xì)胞在不影響相鄰細(xì)胞的情形下如何對(duì)它的周圍環(huán)境作出反應(yīng)。令人吃驚的是，他們發(fā)現(xiàn)不同胞外基質(zhì)組分之間的相互作用改變胰腺祖細(xì)胞內(nèi)的機(jī)械力。這些機(jī)械力是由位于細(xì)胞外的胞外基質(zhì)和位于細(xì)胞內(nèi)部的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架之間的相互作用產(chǎn)生的。

胰腺祖細(xì)胞能夠產(chǎn)生胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞和胰腺導(dǎo)管細(xì)胞(duct cell)。胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞包括胰腺中所有產(chǎn)生激素的細(xì)胞，比如位于胰島內(nèi)部的產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞和產(chǎn)生胰高血糖素的α細(xì)胞，而胰腺導(dǎo)管細(xì)胞是位于胰腺導(dǎo)管內(nèi)壁的上皮細(xì)胞。在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)接觸胞外基質(zhì)層粘連蛋白(laminin)會(huì)減少細(xì)胞內(nèi)的機(jī)械力，從而指導(dǎo)胰腺祖細(xì)胞產(chǎn)生胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞。反之，接觸纖連蛋白(fibronectin)會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)的械力，從而促進(jìn)胰腺祖細(xì)胞產(chǎn)生胰腺導(dǎo)管細(xì)胞。

利用這種新鑒定出的胰腺祖細(xì)胞分化機(jī)制

通過(guò)詳細(xì)分析胰腺祖細(xì)胞的分化機(jī)制，這些研究人員揭示了相應(yīng)的信號(hào)通路的分子細(xì)節(jié)，這些研究結(jié)果對(duì)理解體內(nèi)的胰腺發(fā)育具有生理學(xué)上的重要作用。Semb解釋道，“我們?nèi)缃衲軌蚶冒邢蜻@個(gè)新鑒定出的機(jī)械信號(hào)通路中的特定組分的小分子抑制劑替換大量的根據(jù)經(jīng)驗(yàn)得出的物質(zhì)，特別是這些物質(zhì)在當(dāng)前的細(xì)胞分化過(guò)程中的作用模式在很大程度上是未知的?！?/span>

通過(guò)這種新策略，產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞如今能夠利用人多能性干細(xì)胞更加經(jīng)濟(jì)地和可靠地制造出來(lái)，以便在未來(lái)用于治療糖尿病。Semb說(shuō)，“我們的發(fā)現(xiàn)開辟了新領(lǐng)域，這是因?yàn)樗忉屃硕嗄苄宰婕?xì)胞在器官形成過(guò)程中如何分化為不同的細(xì)胞類型。它還為我們提供了在實(shí)驗(yàn)室中重建這個(gè)分化過(guò)程的方法，以便更精確地產(chǎn)生在諸如1型糖尿病和神經(jīng)退行性疾病之類的嚴(yán)重疾病中丟失或遭受損傷的細(xì)胞，用于未來(lái)的細(xì)胞替換療法?！?生物谷 Bioon.com)

參考資料：
Anant Mamidi et al, Mechanosignalling via integrins directs fate decisions of pancreatic progenitors, Nature (2018). DOI: 10.1038/s41586-018-0762-2