通過研究非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠模型，Bhushan博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞會經(jīng)歷“分泌性衰老(secretory senescence)”，這是一個由DNA損傷導(dǎo)致它們停止正常工作的過程。當(dāng)這種情況發(fā)生時，它們會傷害鄰近細(xì)胞，進(jìn)而引起免疫系統(tǒng)注意并開始攻擊整個胰島素生成系統(tǒng)，即β細(xì)胞。

更重要的是，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種已獲美國FDA批準(zhǔn)的血液腫瘤藥物——Venclexta，可以消除衰老的β細(xì)胞，并且在小鼠模型中可以防止1型糖尿病的發(fā)生。這一研究成果已于近日發(fā)表于《細(xì)胞代謝》(Cell Metabolism)雜志。文章標(biāo)題為：Targeted Elimination of Senescent Beta Cells Prevents Type 1 Diabetes(靶向清除衰老β細(xì)胞可防止1型糖尿病的發(fā)生)。

為了探索這一發(fā)現(xiàn)是否能夠轉(zhuǎn)化為人類應(yīng)用，研究團(tuán)隊(duì)對6名早期糖尿病患者和6名健康捐贈者的β細(xì)胞進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，已確診為糖尿病的患者存在明顯的β細(xì)胞分泌性衰老跡象。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在6名未被診斷為糖尿病但被認(rèn)為是糖尿病高危人群的個體中也發(fā)現(xiàn)了β細(xì)胞衰老的早期跡象，因?yàn)檠簻y試結(jié)果顯示出免疫系統(tǒng)對β細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

Bhushan實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Peter Thompson表示，“來自這些糖尿病小鼠模型的結(jié)果尚未在人體中得到證實(shí)，但事實(shí)上，我們在人類胰腺組織中發(fā)現(xiàn)了相同的衰老標(biāo)志物，這表明同樣的過程也發(fā)生在人類的疾病中。”

但消除衰老的β細(xì)胞是否就意味著能夠預(yù)防1型糖尿病?為了回答這個問題，研究團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向了Venclexta，該藥已獲FDA批準(zhǔn)治療某些類型的白血病。Venclexta靶向衰老細(xì)胞，但不會對健康組織產(chǎn)生影響。

他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在疾病發(fā)作前兩周給易患糖尿病的老鼠服用Venclexta時，只有30%的小鼠出現(xiàn)糖尿病癥狀，而沒有服用Venclexta的小鼠中，有75%出現(xiàn)了糖尿病癥狀。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，Venclexta消除了衰老細(xì)胞，同時保持健康β細(xì)胞完整無損。

針對衰老細(xì)胞的研究在生物技術(shù)領(lǐng)域已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，尤其是在研究衰老疾病的制藥公司中。例如，初創(chuàng)公司Cleara Biotech在2018年發(fā)布了臨床前研究報告，表明其肽類藥物消除了老年小鼠的衰老細(xì)胞，恢復(fù)了身體功能、腎臟健康和毛發(fā)生長。

但大多數(shù)針對1型糖尿病的研究都是針對再生β細(xì)胞。就在上周，瑞士的研究人員描述了他們正在研究的一種將人類的α和γ內(nèi)分泌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為胰島素產(chǎn)生細(xì)胞的方法。此外，邁阿密大學(xué)的一個研究小組發(fā)現(xiàn)了胰腺干細(xì)胞的來源，他們相信這些干細(xì)胞可以被誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化成胰島素生成細(xì)胞。

Bhusan博士研究團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是通過靶向“分泌性衰老”來進(jìn)一步研究阻止1型糖尿病的方法，其設(shè)想是為1型糖尿病高危年輕患者定期服用類似Venclexta的藥物來清除衰老的β細(xì)胞，來防止糖尿病的發(fā)生。Bhushan博士指出，“抗衰老(senolytic drug)具有治療多種衰老相關(guān)疾病的潛力。我們的研究首次提出了清除衰老細(xì)胞也能夠?yàn)榕c衰老無關(guān)的病理性疾病提供治療益處，如1型糖尿病。”

Venclexta的活性藥物成分為venetoclax，這是一種口服的B細(xì)胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制劑。BCL-2在細(xì)胞凋亡(程序性細(xì)胞死亡)中發(fā)揮重要作用，可阻止一些細(xì)胞(包括淋巴細(xì)胞)的凋亡，并且在某些類型癌癥中過度表達(dá)，與耐藥性的形成相關(guān)。venetoclax旨在選擇性抑制BCL-2的功能，恢復(fù)細(xì)胞的通訊系統(tǒng)，讓癌細(xì)胞自我毀滅，達(dá)到治療腫瘤的目的。

在美國監(jiān)管方面，venetoclax共獲得了4次突破性藥物資格和3次優(yōu)先審查資格，并已獲批多種適應(yīng)癥。該藥由艾伯維與羅氏合作開發(fā)，雙方共同負(fù)責(zé)該藥在美國市場的商業(yè)化(品牌名：Venclexta)，艾伯維負(fù)責(zé)美國以外市場的商業(yè)化(品牌名：Venclyxto)。目前，雙方正在開展一個大型臨床項(xiàng)目，調(diào)查venetoclax單藥及組合療法治療多種類型血癌，包括CLL、AML、霍奇金淋巴瘤(NHL)、彌漫性大B細(xì)胞淋巴癌(DLBCL)和多發(fā)性骨髓瘤(MM)等。