腎細胞癌是我國泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤之一。局限性腎癌患者接受手術(shù)后預(yù)后較好，其預(yù)期的5年生存率可以達到70%，但是約有30%的腎癌患者在初診時即存在遠處轉(zhuǎn)移，這類患者的5年生存率不足20%。自2015年美國FDA批準納武利尤單抗作為轉(zhuǎn)移性腎細胞癌二線治療藥物開始，針對腎癌的免疫檢查點抑制劑已取得良好療效，免疫治療有望與傳統(tǒng)TKI靶向治療分庭抗禮。因此，對腎癌免疫治療及其耐藥機制進行深入研究，遴選最佳免疫治療獲益群體并指導(dǎo)個體化治療，是目前腎癌診治實踐中的需求和瓶頸所在。

越來越多的研究表明，腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞浸潤參與調(diào)節(jié)腎癌進展及其耐藥過程。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科郭劍明教授團隊最新研究(EAU19摘要號：AM19-2032，第一作者曲揚)表明，腎癌細胞促癌信號PAK1激活可通過分泌趨化因子CCL22招募腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞)向瘤內(nèi)浸潤，介導(dǎo)腎癌細胞免疫逃逸并最終導(dǎo)致腎癌進展。

本研究納入了復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2005—2007年收治的282例腎透明細胞癌患者(中山醫(yī)院隊列)，通過免疫組化檢測PAK1、CCL22在腎癌組織表達情況以及Treg細胞、CD8+T細胞在腎癌組織的浸潤情況，同時收集30例腎透明細胞癌患者外周血和新鮮切除腫瘤組織建立新鮮臨床樣本隊列(FCS隊列)，利用流式細胞術(shù)及RT-PCR等技術(shù)檢測各相關(guān)免疫細胞與PAK1、CCL22的相關(guān)性。最后利用TCGA數(shù)據(jù)庫中的KIRC隊列(534例腎透明細胞癌樣本)進行生物信息學(xué)分析，綜合評估驗證該假說。

研究發(fā)現(xiàn)腎癌組織PAK1蛋白表達存在異質(zhì)性，PAK1高表達提示患者的不良預(yù)后以及腫瘤組織抑制性腫瘤免疫微環(huán)境的存在。這引起了郭劍明教授團隊的興趣：PAK1促癌信號可能通過調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境參與腎癌進展。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，在多種調(diào)節(jié)性免疫細胞中，Treg細胞的浸潤數(shù)量與PAK1表達最為相關(guān)，同時IL-10+Treg細胞功能表型占據(jù)主導(dǎo)調(diào)節(jié)地位，其與殺傷性T細胞的數(shù)量呈顯著負相關(guān)。TCGA數(shù)據(jù)庫的基因差異表達分析也確認了Treg細胞的免疫抑制功能。提示腫瘤浸潤Treg參與了PAK1活化型腎癌的免疫逃逸過程。

進一步探討PAK1促進Treg細胞浸潤的機制發(fā)現(xiàn)，趨化因子CCL22與PAK1的表達顯著正相關(guān)，在加入PAK1抑制劑處理后，腫瘤組織懸液中CCL22的濃度受到顯著抑制。提示PAK1可通過促進腫瘤細胞分泌CCL22，進一步招募Treg細胞向瘤內(nèi)浸潤，介導(dǎo)腎癌細胞免疫逃逸。

郭劍明教授介紹，本研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤浸潤Treg細胞參與調(diào)節(jié)促癌信號PAK1介導(dǎo)腎癌進展的功能學(xué)意義，利用臨床樣本的分析使得該結(jié)論貼近真實世界，對PAK1作為腎癌分子標(biāo)志物及其干預(yù)的研究具有一定的臨床應(yīng)用價值。該團隊也將繼續(xù)深入探討PAK1調(diào)控腎癌免疫逃逸的分子機制，尤其是PAK1抑制劑治療腎癌患者的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價值。