替代基因療法公司成收購熱門

在過去的9個月內(nèi)，3個大型跨國制藥公司先后對3個基因治療公司進行了收購，希望能早于競爭對手進入市場。

去年6月，諾華以87億美元收購基因療法公司AveXis，并獲取其治療脊髓性肌萎縮(SMA)的創(chuàng)新基因療法。作為此項收購的后續(xù)，諾華向病毒載體領(lǐng)先的開發(fā)商REGENXBIO支付1億美元，獲得了其基因療法技術(shù)平臺的獨家許可。

今年2月，羅氏控股宣布以48億美元(溢價122%)收購基因治療公司Spark Therapeutics。交易將于2019年第二季度完成。

今年3月，Biogen將支付8.77億美元(7.72億歐元)購買Nightstar Therapeutics公司，收購將使Biogen控制臨床階段的眼科資產(chǎn)。

在此之前，2016年8月，輝瑞以6.45億美元收購專注神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因治療的Bamboo，艾爾建在同年以6000萬美元收購專注眼科疾病基因治療的RetroSense。

這些基因治療公司主要都是開發(fā)替代基因療法的。與運用CRISPR/Cas9等技術(shù)找到并替換缺陷基因的基因編輯技術(shù)不同，替代基因療法通常是利用較為安全的腺相關(guān)病毒AAV載體將目標(biāo)外源基因運送至細(xì)胞內(nèi)。目前，替代基因療法臨床進展更快。

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替代基因療法與基因編輯療法的區(qū)別

基因治療熱門領(lǐng)域及進展

眼科

從適應(yīng)癥方面來看，近期被收購的3家基因治療公司的產(chǎn)品線基本代表了目前基因治療領(lǐng)域進展較快的領(lǐng)域，包括眼科，血友病，運動神經(jīng)元疾病。

遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病(Inherited retinal disease，IRD)，包括一組罕見的與遺傳缺陷有關(guān)疾病，會引起進行性視網(wǎng)膜變性，患者早青中年時期會不可逆轉(zhuǎn)的視力喪失。這些疾病主要包括色素性視網(wǎng)膜炎、脈絡(luò)膜血癥、Leber遺傳性視神經(jīng)病變(LHON)、Leber先天性黑蒙(LCA)、Stargardt病和X-連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥(XLRS)等。眼睛在一定程度上來說是一個免疫赦免器官，免疫排斥反應(yīng)較低，所以遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病比較適合基因治療，因此在眼科領(lǐng)域有相關(guān)產(chǎn)品布局的基因治療公司也較多。

2017年12月，Spark Therapeutics的基因療法voretigene neparvovec(Luxturna)獲得FDA批準(zhǔn)，成為首個獲批的基因療法，也標(biāo)志著基因治療對眼科疾病治療的大門正式開啟。Luxturna用于治療RPE65基因突變導(dǎo)致的Leber先天性黑朦(LCA),這是一種罕見的遺傳性視網(wǎng)膜變性疾。Luxturna的作用機制是將RPE65序列編碼入AAV2載體，然后將其注射到患者的視網(wǎng)膜內(nèi)，使之表達。

Luxturna作用機制

在納入了41名都攜帶雙等位RPE65突變的患者試驗中，經(jīng)過一年的治療，與對照組相比，接受Luxturna治療的患者在不同亮度環(huán)境下的視力顯著得到改善，跟蹤三年顯示患者視力沒有顯著下降。2018年11月Luxturna被EMA批準(zhǔn)于此適應(yīng)癥。諾華通過買下美國市場以外銷售權(quán)的方式也分得一杯羹。目前，Luxturna還在根據(jù)FDA的要求，進行15年的長期療效安全性跟蹤研究。

Biogen收購的Nightstar制藥研發(fā)管線全為眼科IRD基因治療產(chǎn)品，此舉意圖非常明顯，就是進入眼科基因治療領(lǐng)域。進展最快的產(chǎn)品NSR-REP1已經(jīng)處于III期階段，用于治療無脈絡(luò)膜癥(choroideremia)。這是一種主要影響男性的罕見遺傳性視網(wǎng)膜疾病，在美國的發(fā)病率約為1/50,000，因編碼Rab護送蛋白-1(REP-1)的無脈絡(luò)膜癥基因功能喪失引起，使得來自視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和光感受器的代謝廢物的清除程序遭到破壞，起初會出現(xiàn)夜盲，隨著年齡的增長最終導(dǎo)致患者視力幾乎完全失明，目前沒有批準(zhǔn)的藥物。NSR-REP1 將REP1序列編碼入AAV2載體，注射到視網(wǎng)膜外層之間的視網(wǎng)膜下空間以增強REP1蛋白的表達。

NSR-REP1的注射方法

NSR-REP1曾先后獲得FDA和EMA的孤兒藥資格認(rèn)定，并在2018年6月獲得FDA授予再生醫(yī)學(xué)先進療法認(rèn)定(RMAT)。Nightstar關(guān)于NSR-REP1的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，與對照組相比，試驗組患者的視力下降顯著減緩，并有一些患者視力提高。目前，NSR-REP1正在進行Ⅲ期臨床試驗，預(yù)計2019年上半年完成患者招募，試驗數(shù)據(jù)將在2020年下半年公布。

另一個進展較快的產(chǎn)品是NSR-RPGR，這是首個用于治療X-連鎖視網(wǎng)膜色素變性(XLRP)的基因療法。這種疾病占視網(wǎng)膜色素變性的10-20%，患者主要為男性，由于視網(wǎng)膜色素變性GTP酶調(diào)節(jié)劑(RPGR)基因突變導(dǎo)致光感受器中缺乏活性蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運，早期為視網(wǎng)膜功能障礙，到中年會進展為失明。

血友病

而羅氏買入Spark顯然并不只是為了一個Luxturna，而更是看中與其血友病管線的補充。

Spark Therapeutics研發(fā)管線

血友病是因兩種血液凝血因子之一缺乏而引起的遺傳性出血性疾?。耗蜃?/span>VIII或凝血因子IX。幾乎所有血友病患者均為男性。羅氏在血友病領(lǐng)域的主要產(chǎn)品為emicizumab-kxwh(Hemlibra)，該藥于2017年首次獲批用于攜帶FVIII抑制物的血友病A患者，2018年擴展批準(zhǔn)用于血友病A(先天性因子VIII缺乏)出血預(yù)防或減少其出血發(fā)作頻次，適用于有或無因子VIII抑制物的成人和兒童(新生兒以上年齡)患者?；颊呙恐芷は伦⑸湟淮嗡幬铮啾炔蛔⑸涞幕颊叨?，出血風(fēng)險降低87%，患者依從性有很大提高。血友病患者需要終生服用重組人凝血因子，開發(fā)以終身治愈為目標(biāo)的血友病基因治療看起來并不容易。

B型血友病的基因治療項目進展略快于A型血友病的，原因在于FIX基因較小且結(jié)構(gòu)較簡單(單鏈)，而FⅧ基因較大、結(jié)構(gòu)較復(fù)雜(異二聚體)且活性較低。而AAV裝配外源基因的能力僅為4~5kbp，FIX基因為1.2kbp而FⅧ基因為7kbp，因此AAV可以高效裝配FIX基因但很難裝配FⅧ基因，除非在FVIII刪除不會影響活性的B結(jié)構(gòu)域，使得基因僅剩余約4.4kbp，滿足AAV的裝配要求。

部分A、B型血友病基因治療試驗結(jié)果

注：BDD-FVIII, B-domain-deleted factor VIII B結(jié)構(gòu)域刪除的八因子

對于B型血友病基因治療，起初轉(zhuǎn)染野生型FIX基因可使FIX在患者表達為正常水平的2-7%，能有效降低出血和可以減少輸注重組人類第九凝血因子。為了進一步提高FIX表達水平，引用了具有更高特意活性的FIX基因變體Padua,使得患者FIX表達水平達到30%以上。一些患者能完全不依賴重組人第九凝血因子的輸注，與此同時還有可能降低劑量，以降低可能的免疫反應(yīng)和肝轉(zhuǎn)氨酶升高。Spark與輝瑞聯(lián)合開發(fā)的SPK-9001在1/2期試驗中顯示出良好療效，后續(xù)的III期臨床開發(fā)，商業(yè)化等由輝瑞全權(quán)負(fù)責(zé)。治療A型血友病的SPK-8011的在1/2期試驗中，患者對FVIII輸注需求減少了95%。

運動神經(jīng)元疾病

諾華收購的AveXis公司針對罕見的脊柱肌肉萎縮SMA的AVXS-101，有望成為第二個進入市場的SMA療法，這種疾病以進行性、對稱性肢體近端和軀干肌肉無力、萎縮為主要表現(xiàn)。當(dāng)運動神經(jīng)元存活基因1(SMN1)遺傳缺失，特別是在位于腦干中的運動神經(jīng)元中，會導(dǎo)致SMA。SMN基因有兩個高度同源的拷貝：SMN1和SMN2。不同的是SMN1能編碼完整功能的SMN蛋白，而SMN2無法獨自提供足夠的維持人體運動神經(jīng)元生存所必需的全功能SMN蛋白。AVXS-101是將SMN1基因編入通過更容易透過血腦屏障并進入運動神經(jīng)元的的AAV9載體，一次性靜脈注射給藥，使其表達SMN蛋白來進行治療。

AVXS-101的作用機制

從I期試驗結(jié)果看，15名0-6個月大的SMA-I型(最常見的亞型，占比約50%，起病急，病情重，患者一般在發(fā)病在0-6個月，2歲內(nèi)去世)嬰兒在接受治療后均存活，且有14名嬰兒在長到11.6個月大之后發(fā)現(xiàn)有運動功能改善。2016年7月AVXS-101獲得FDA授予突破性療法，2017年1月EMA將AVXS-101納入優(yōu)先藥物制度(PRIME)作為SMA-I型患者潛在治療方法。除了在進行SMA-I型嬰兒的III期臨床試驗外，還有納入SMA-II/III型的臨床試驗。2018年12月FDA接受AVXS-101用于9個月以下SMA-I型患者的上市申請并授予優(yōu)先審評，將于2019年5月宣布結(jié)果。

雖然2016年上市了首個用于SMA的藥物Spinraza，是一種反義寡核苷酸(ASO)，通過改變SMN2基因的剪接，以增加全功能性SMN蛋白的生產(chǎn)。但需要通過鞘內(nèi)注射給藥，將藥物直接遞送至脊髓周圍的腦脊液中，存在一定的不良事件風(fēng)險，如頭痛、腰痛和嘔吐，同時還需要患者每年接受注射。Spinraza 2018年為給Biogen帶來17.24億美元的收入，更有理由相信SMA患者會愿意為一次性治療的基因療法支付，即使可能是諾華透露的400萬美元的價格。

基因治療的商業(yè)化挑戰(zhàn)部分已上市的基因和細(xì)胞治療產(chǎn)品價格(單位：美元)

以一次性治療為標(biāo)榜的基因治療上市后價格備受爭議，Glybera在歐盟上市后因只有一名患者使用而決定退市。同樣在歐盟上市的Strimvelis因需要在配備有骨髓移植等專業(yè)的機構(gòu)開展治療而鮮有患者選擇。Luxturna在治療方法上雖然比前者方便，但85萬美元兩只眼睛或42.6萬美元一只眼睛的治療價格還是讓人望而卻步。

為了避免Luxturna商業(yè)上的失敗，Spark推出了幾種支付方法，與擁有約120萬會員的Harvard Pilgrim醫(yī)療保健合作建立基于療效的合同，若加入了Harvard Pilgrim的患者在接受治療后不能通過光敏測試則向患者退還費用;還與Express Scripts(ESI，美國快捷藥方公司)，美國最大的藥品福利管理公司PBM公司合作，可以不經(jīng)過治療中心，直接將藥物賣給患者或?qū)I(yè)藥房，增加Luxturna的患者可及性。同時還在與醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心(CMS)探索建立Luxturna患者分期付款的可行性，以及給予部分患者到指定治療中心接受治療的差旅補助。

從成本與收益分析角度看，有研究將A型血友病基因治療與注射重組人凝血因子Ⅷ對比，在10年內(nèi)，若基因治療為100萬美元，可獲得8.33個質(zhì)量調(diào)整壽命年QALYs，而注射重組人凝血因子Ⅷ為170萬美元，可獲得6.62個QALYs。因此，基因治療更具有成本效益，若基因治療的獲益能超過10年的時間，這個結(jié)果會更可觀。

基因療法商業(yè)化之路顯然還有很多挑戰(zhàn)，如何在為罕見病患者帶來挽救生命機會的同時確保公司的盈利?