最近， VIB-UGent炎癥研究中心結(jié)構(gòu)生物學系的Kenneth Verstraete博士領導的研究小組揭示了ATP檸檬酸裂解酶(ACLY)的三維結(jié)構(gòu)和分子機制。這是一種中樞代謝酶，對人體肝臟中脂肪酸和膽固醇的產(chǎn)生很重要。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于在癌癥和動脈粥樣硬化等代謝疾病中的治療。 ACLY的結(jié)構(gòu)也揭示了一種重要的進化關系，從根本上改變了我們對細胞呼吸起源的理解。

所有生物都依賴于一種叫做乙酰輔酶A的分子，這種分子可以催化細胞的必需生化過程，例如脂肪酸和膽固醇的產(chǎn)生。然而，乙酰輔酶A并不總是容易得到。為了產(chǎn)生它， ATP檸檬酸裂解酶(ACLY)需要啟動一系列涉及其他分子(如檸檬酸鹽和輔酶A)的化學反應。這使得ACLY成為脂肪酸和膽固醇細胞生成的關鍵組分。然而，盡管對ACLY驅(qū)動的生物合成循環(huán)及其在生理學和疾病的許多方面的重要性進行了數(shù)十年的研究，但ACLY的三維結(jié)構(gòu)及其作為生物合成工廠的作用仍然知之甚少。

最近這項研究在理解ACLY及其調(diào)節(jié)的反應方面取得了很大進展。通過采用全面的結(jié)構(gòu)方法，VIB研究人員得到了不同狀態(tài)下的高分辨率ACLY酶結(jié)構(gòu)。

報道結(jié)果顯示，ACLY可以采用不同的結(jié)構(gòu)狀態(tài)作為導致乙酰輔酶A形成的關鍵步驟。此外，研究人員對檸檬酸合成酶進行了新的進化研究，發(fā)現(xiàn)檸檬酸合成酶是氧化克雷布斯循環(huán)的第一種酶。該循環(huán)負責細胞中能量單位的產(chǎn)生，并且是地球上最基本的生化途徑之一。

ACLY在人體新陳代謝中的核心作用激發(fā)了其可能的治療相關性。例如，為了支持腫瘤生長，許多癌細胞顯示脂肪酸產(chǎn)生增加，這取決于ACLY的活性。事實上，在乳腺癌和肺癌中，人們觀察到ACLY活性增加。此外，肝臟中的ACLY是代謝紊亂(其特征在于高水平的血液甘油三酯和膽固醇)的治療靶點，。作者認為，他們所提供的詳細結(jié)構(gòu)和功能見解將促進人類ACLY在代謝疾病和癌癥中的治療。