Nature:調(diào)節(jié)碳水與脂質(zhì)代謝的關鍵蛋白結(jié)構(gòu)得到解析
發(fā)布時間:2019-04-09

最近, VIB-UGent炎癥研究中心結(jié)構(gòu)生物學系的Kenneth Verstraete博士領導的研究小組揭示了ATP檸檬酸裂解酶(ACLY)的三維結(jié)構(gòu)和分子機制。這是一種中樞代謝酶,對人體肝臟中脂肪酸和膽固醇的產(chǎn)生很重要。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于在癌癥和動脈粥樣硬化等代謝疾病中的治療。 ACLY的結(jié)構(gòu)也揭示了一種重要的進化關系,從根本上改變了我們對細胞呼吸起源的理解。


所有生物都依賴于一種叫做乙酰輔酶A的分子,這種分子可以催化細胞的必需生化過程,例如脂肪酸和膽固醇的產(chǎn)生。然而,乙酰輔酶A并不總是容易得到。為了產(chǎn)生它, ATP檸檬酸裂解酶(ACLY)需要啟動一系列涉及其他分子(如檸檬酸鹽和輔酶A)的化學反應。這使得ACLY成為脂肪酸和膽固醇細胞生成的關鍵組分。然而,盡管對ACLY驅(qū)動的生物合成循環(huán)及其在生理學和疾病的許多方面的重要性進行了數(shù)十年的研究,但ACLY的三維結(jié)構(gòu)及其作為生物合成工廠的作用仍然知之甚少。


最近這項研究在理解ACLY及其調(diào)節(jié)的反應方面取得了很大進展。通過采用全面的結(jié)構(gòu)方法,VIB研究人員得到了不同狀態(tài)下的高分辨率ACLY酶結(jié)構(gòu)。


報道結(jié)果顯示,ACLY可以采用不同的結(jié)構(gòu)狀態(tài)作為導致乙酰輔酶A形成的關鍵步驟。此外,研究人員對檸檬酸合成酶進行了新的進化研究,發(fā)現(xiàn)檸檬酸合成酶是氧化克雷布斯循環(huán)的第一種酶。該循環(huán)負責細胞中能量單位的產(chǎn)生,并且是地球上最基本的生化途徑之一。


ACLY在人體新陳代謝中的核心作用激發(fā)了其可能的治療相關性。例如,為了支持腫瘤生長,許多癌細胞顯示脂肪酸產(chǎn)生增加,這取決于ACLY的活性。事實上,在乳腺癌和肺癌中,人們觀察到ACLY活性增加。此外,肝臟中的ACLY是代謝紊亂(其特征在于高水平的血液甘油三酯和膽固醇)的治療靶點,。作者認為,他們所提供的詳細結(jié)構(gòu)和功能見解將促進人類ACLY在代謝疾病和癌癥中的治療。

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