艾滋病功能性治愈!臺(tái)灣聯(lián)合生物新抗體抑制HIV病毒長(zhǎng)達(dá)4個(gè)月
發(fā)布時(shí)間:2019-04-23

在過(guò)去的幾十年里,隨著科學(xué)的進(jìn)步,艾滋病已從一種致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可控的慢性疾病。目前,患者可以服用數(shù)十種藥物的不同組合,來(lái)控制HIV病毒水平,阻止其破壞免疫系統(tǒng)并導(dǎo)致更嚴(yán)重、通常是致命的后果。然而,控制HIV需要每天保持警惕,錯(cuò)過(guò)服藥可能會(huì)使病毒有機(jī)會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性,從而導(dǎo)致耐藥HIV病毒株的大量復(fù)制。


近日,《新英格蘭醫(yī)學(xué)》(NEJM)雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示,一種新的抗體藥物已經(jīng)顯示出治療HIV感染的潛力:在一項(xiàng)II期開(kāi)放標(biāo)簽研究中,接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART)實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制的HIV感染者,停藥后定期注射單抗藥物UB-421,已經(jīng)將HIV病毒水平抑制了長(zhǎng)達(dá)4個(gè)月。該研究中,UB-421具有良好的安全性,并且不會(huì)誘導(dǎo)對(duì)抗體耐藥的HIV毒株的產(chǎn)生。


這項(xiàng)II期研究在臺(tái)灣開(kāi)展,其中的這款抗體藥物UB-421由臺(tái)灣聯(lián)合生物制藥股份有限公司(簡(jiǎn)稱聯(lián)生藥,UBP)研制,研究由UBP領(lǐng)導(dǎo)并得到了美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所(NIAID)的部分支持。


該研究是一項(xiàng)非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、II期研究,共入組了29例接受穩(wěn)定的ART方案實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制的HIV感染者,研究中患者進(jìn)入2個(gè)隊(duì)列,在停止ART治療后,接受每周一次10mg/kg劑量UB-421治療(隊(duì)列1,14)或每2周一次25mg/kg劑量UB-421治療(隊(duì)列2,15),所有患者均接受8次注射治療,主要終點(diǎn)是發(fā)生病毒學(xué)反彈(400拷貝/毫升)的時(shí)間。UB-421治療結(jié)束后所有患者恢復(fù)ART療法。


結(jié)果顯示,除了1例患者因輕微皮疹而停止研究之外,整個(gè)治療期間2個(gè)隊(duì)列患者在不服用ART療法的情況下均保持了病毒學(xué)抑制(血漿HIV RNA水平<20拷貝/毫升),該數(shù)據(jù)表明UB-421定期注射(劑量和頻率)能夠有效地控制HIV病毒的進(jìn)一步復(fù)制和傳播。


用抗體干預(yù)HIV復(fù)制是一個(gè)很有潛力的治療途徑。之前的一些研究顯示,輸注靶向HIV本身蛋白的廣泛中和性抗體(bNAb)能夠?qū)?/span>HIV病毒抑制2周左右,但HIV病毒的快速突變率會(huì)誘導(dǎo)抗體耐藥株的出現(xiàn),從而使治療無(wú)效。UB-421是一種“病毒侵入抑制劑”,通過(guò)阻斷T細(xì)胞上HIV感染的受體分子,可避免對(duì)抗體產(chǎn)生耐藥。事實(shí)上,在這項(xiàng)II期研究中,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)UB-421的耐藥性。


對(duì)該項(xiàng)研究數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析表明,延長(zhǎng)病毒學(xué)抑制可能是可行的。UB-421不僅能阻止HIV感染新的細(xì)胞,而且似乎還能改變患者的免疫細(xì)胞,使它們能夠更好地抵御病毒:患者血液中CD4 T細(xì)胞計(jì)數(shù)不僅維持穩(wěn)定,而且CD4抑制性調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)數(shù)量顯著可逆性地降低約50%,CD8 T細(xì)胞顯著增加,顯示UB-421具有免疫調(diào)節(jié)功能。這個(gè)意外的發(fā)現(xiàn),加強(qiáng)了UB-421開(kāi)發(fā)多種臨床適應(yīng)癥的潛力,包括功能性治愈HIV感染。


UBP公司首席科學(xué)官、董事長(zhǎng)Chang-Yi Wang表示,“我們現(xiàn)在已經(jīng)能夠使用這種抗體來(lái)維持持久的病毒學(xué)抑制,采用單一制劑代替雞尾酒療法。這種持久的病毒學(xué)抑制是前所未有的,有望為易耐藥HIV感染的患者提供一系列潛在的新治療方案。”


UB-421是一種人源化、Fc去醣基化的IgG1單體,靶向T細(xì)胞表面分子CD4受體結(jié)構(gòu)域1(domain 1),這是HIV識(shí)別、結(jié)合以感染宿主細(xì)胞的部位。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,該單抗是以競(jìng)爭(zhēng)性抑制方式阻斷HIV進(jìn)入感染宿主細(xì)胞,對(duì)T細(xì)胞上CD4的親和力高達(dá)5.6 x 10-11 M,約百倍于HIV對(duì)CD4的親和力。UB-421臨床I期試驗(yàn)顯示,在從未接受任何藥物治療(na?ve)HIV感染者中,5-25mg/Kg單次給予UB-421可以降低患者體內(nèi)HIV病毒量平均最高達(dá)1.6 log10。臨床IIa期試驗(yàn)顯示,重復(fù)給予UB-421(1025mg/Kg)可以降低患體內(nèi)病毒平均最高達(dá)2.7 log10。


臨床II期試驗(yàn)證明重復(fù)給予UB-421(10mg/Kg25mg/Kg)可維持已穩(wěn)定接受ART、血液中HIV含量受到穩(wěn)定控制的HIV感染者在停止ART后,仍維持檢測(cè)不到的HIV含量,即患者血液中HIV含量沒(méi)有因停止ART而出現(xiàn)病毒量反彈(viral rebound)。臨床II期試驗(yàn)同時(shí)還發(fā)現(xiàn),UB-421具有免疫調(diào)節(jié)作用,可使抑制性調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Tregs)數(shù)量降低50%,以及使前病毒(proviral)DNA含量減少的作用。

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