蛋白PD-L1在來(lái)自1型糖尿病小鼠和1型糖尿病患者的造血干細(xì)胞中是缺乏的。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)和意大利的研究人員通過灌注事先經(jīng)過處理產(chǎn)生更多的蛋白PD-L1的造血干細(xì)胞，成功地逆轉(zhuǎn)了小鼠模型中的1型糖尿病。這些造血干細(xì)胞抑制來(lái)自小鼠和人類的胰島細(xì)胞中的自身免疫反應(yīng)，并且逆轉(zhuǎn)糖尿病小鼠中的高血糖癥。相關(guān)研究人員發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“PD-L1 genetic overexpression or pharmacological restoration in hematopoietic stem and progenitor cells reverses autoimmune diabetes”。

論文通信作者、美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院的Paolo Fiorina博士說(shuō)，“當(dāng)你注射這些造血干細(xì)胞時(shí)，你實(shí)際上是在重塑免疫系統(tǒng)?！?/span>

這項(xiàng)研究證實(shí)灌注到這些小鼠中的這些事先經(jīng)過處理的造血干細(xì)胞到達(dá)胰腺(產(chǎn)生胰島細(xì)胞的地方)中。幾乎所有的這些小鼠在短期內(nèi)都被治愈了，而且這些小鼠中的三分之一在它們的生命當(dāng)中維持正常的血糖水平。不論是通過基因療法還是利用小分子進(jìn)行預(yù)處理讓造血干細(xì)胞產(chǎn)生PD-L1，這種治療方法都是有效的。

PD-L1的功能

之前的研究已經(jīng)嘗試過利用免疫療法來(lái)治療1型糖尿病以便抑制免疫系統(tǒng)對(duì)人體胰島細(xì)胞發(fā)起的自身免疫攻擊。這些嘗試都失敗了，這部分上是因?yàn)檫@些療法并不是專門針對(duì)糖尿病的。自體骨髓移植---給患者灌注他們自己的造血干細(xì)胞從而重新激活他們的免疫系統(tǒng)---有益于一些患者，但是并不有益于所有的患者。

Fiorina說(shuō)，“造血干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)能力，但是在糖尿病小鼠和糖尿病患者中，這些能力似乎受到損傷。我們發(fā)現(xiàn)在糖尿病中，造血干細(xì)胞存在缺陷，從而促進(jìn)炎癥產(chǎn)生，并且可能導(dǎo)致疾病發(fā)生。”

由Fiorina和論文第一作者、波士頓兒童醫(yī)院的Moufida Ben Nasr博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)造血干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行分析以便發(fā)現(xiàn)這些干細(xì)胞產(chǎn)生哪些蛋白。

利用一種基因表達(dá)芯片，他們發(fā)現(xiàn)控制PD-L1產(chǎn)生的基因調(diào)節(jié)因子(即microRNA)在來(lái)自糖尿病小鼠和糖尿病患者的造血干細(xì)胞中發(fā)生變化。這種變化阻止PD-L1產(chǎn)生，即便是在這種疾病的早期也是如此。

他們進(jìn)一步證實(shí)在1型糖尿病中，PD-L1具有強(qiáng)效的抗炎性作用。

已知PD-L1是一種免疫檢查點(diǎn)分子。它結(jié)合到經(jīng)激活會(huì)導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)的炎性T細(xì)胞表面上的PD-1受體上。這種結(jié)合導(dǎo)致這些T細(xì)胞死亡或者變得不活躍。

當(dāng)這些研究人員利用一種無(wú)害的病毒作為載體，將健康的PD-L1基因?qū)氲絹?lái)自糖尿病小鼠的造血干細(xì)胞中時(shí)，這些經(jīng)過處理的造血干細(xì)胞可逆轉(zhuǎn)這些小鼠所患的糖尿病。他們還發(fā)現(xiàn)利用三個(gè)小分子---β-干擾素、γ-干擾素和聚肌苷酸-聚胞苷酸(polyinosinic-polycytidylic acid)---組成的混合物處理這些造血干細(xì)胞時(shí)，也能夠?qū)崿F(xiàn)相同的效果。

Ben Nasr說(shuō)，“我們認(rèn)為解決PD-L1不足可能為治療這種疾病提供一種新的治療工具。”

未來(lái)發(fā)展方向

還需要開展進(jìn)一步的研究來(lái)確定這種細(xì)胞療法的影響持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間和多久開展這種治療一次。Fiorina說(shuō)，“這種方法的美妙之處在于它幾乎沒有任何副作用，這是因?yàn)樗褂貌∪俗约旱募?xì)胞?！?/span>

通過與來(lái)自Fate Therapeutics公司的科學(xué)家們合作，Fiorina和同事們正在努力優(yōu)化這種小分子“混合物”來(lái)調(diào)節(jié)這些造血干細(xì)胞。他們已完成與美國(guó)食品藥品管理局(FDA)的新藥臨床實(shí)驗(yàn)申請(qǐng)前(pre-investigational new drug, pre-IND)會(huì)議以便支持開展一項(xiàng)針對(duì)1型糖尿病的臨床試驗(yàn)。