根據(jù)哥倫比亞大學Vagelos醫(yī)學和外科醫(yī)學院研究人員的一項新研究，基因組碰撞可以解釋這樣一種現(xiàn)象：即使捐贈者和接受者被認為是完全匹配的，許多腎臟移植卻失敗了。這種基因組碰撞是指腎臟供體和受體之間的遺傳不相容性，導致受體對供體蛋白質(zhì)發(fā)起免疫攻擊。

該研究結果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》(New England Journal and Medicine)上，這一研究結果可以使捐贈者和患者之間更精確地匹配，從而減少腎移植失敗的可能性。同樣的基因組碰撞也可能發(fā)生在心臟，肝臟和肺部移植中。

腎臟排異存在不同的機制

成功的器官移植在很大程度上取決于確保供體和受體之間的遺傳相容性。這一過程的實現(xiàn)是要求匹配供體和受體人類白細胞抗原( human leukocyte antigens，HLA)(細胞表面蛋白，它幫助免疫系統(tǒng)確定哪些細胞是外來的)，使它們盡可能接近。

但HLA不匹配只能解釋大約三分之二因免疫原因而失敗的腎移植。其余的失敗可能是由于較少見的抗原，或所謂的次要組織相容性抗原而導致的。然而，大多數(shù)抗原的特性以及它們?nèi)绾螌е屡女惙磻诤艽蟪潭壬仙胁磺宄?/span>

研究人員假設，一個攜帶缺失部分腎臟基因的人可能對擁有攜帶全尺寸基因的供體器官特別敏感。接受者之后會暴露在他們的免疫系統(tǒng)認為是外來物的蛋白質(zhì)中。

為了驗證他們的假設，他們篩選了705名到哥倫比亞大學歐文醫(yī)學中心進行移植的腎臟接受者，他們?nèi)笔Я?/span>50個腎臟基因，這些基因在供體中以全尺寸形式存在。然后在來自三個國際移植隊列去確認了另外2，004個供體——受體對中，確認了與排異相關的缺失。

研究發(fā)現(xiàn)了什么

該研究發(fā)現(xiàn)，當供體腎臟至少有一組完整大小的相同基因時，腎臟受體在一個名為LIMS1的基因附近有兩個拷貝的缺失具有顯著更高的排異風險。

與沒有這種不匹配的移植相比，在這種基因組碰撞的供體——受體對中，排異的風險高出63%。從這個角度來看，LIMS1不匹配導致的排異風險大約是由于HLA中單個等位基因錯配導致的風險的三倍。

腎移植接受者有兩個缺失的副本，他們的血液中有可檢測到的抗LIMS1抗體水平 ，這進一步證明這種基因組碰撞有助于排異反應。

這種缺失發(fā)揮作用的確切機制尚不清楚。它可能會減少LIMS1蛋白的生成量，因為我們發(fā)現(xiàn)具有兩個缺失拷貝的個體在其腎臟中LIMS1基因轉錄物水平較低。

當這些個體在新移植的器官中暴露于高水平的LIMS1蛋白時，它們的免疫系統(tǒng)更可能將LIMS1抗原識別為外來物，導致排異。

移植器官通常會經(jīng)歷顯著的低氧合期，這似乎會使基因組碰撞復雜化。在產(chǎn)生LIMS1的細胞中，研究人員發(fā)現(xiàn)低氧水平會增加細胞表面LIMS1的產(chǎn)生，這可能會增加免疫攻擊的風險。

部分人群移植受到影響

在歐裔和非裔人群中，大約12%至15%的非親源器官移植中估計會有LIMS1不匹配，但這種現(xiàn)象在東亞裔人群中非常罕見，因為這些人群中的缺失非常罕見。

移植前遺傳篩查可以避免LIMS1錯配。但首先，我們需要在更大規(guī)模的研究中驗證我們的發(fā)現(xiàn)。

該研究結果可能適用于其他類型的器官移植，因為LIMS1也在肺，心臟和肝臟中表達。同樣，其他遺傳不相容性也可能導致這些器官發(fā)生排異反應。

該項目說明了遺傳分析如何通過實現(xiàn)更好的匹配來增強臨床護理的能力，抗體檢測可能為現(xiàn)有移植患者的器官排異篩選提供了一種非侵入性方法。

LIMS1基因先前在早先的研究中未被發(fā)現(xiàn)，部分原因是先前研究的樣本數(shù)量有限所致。我們估計傳統(tǒng)的全基因組關聯(lián)研究需要分析至少13，000名腎臟接受者才能找到這種基因。

基因組碰撞方法提供了一種在較少數(shù)量的供體——受體對中發(fā)現(xiàn)額外錯配的新方法。再加上新的抗體檢測方法，很可能推動該領域在未來有新發(fā)現(xiàn)。