關(guān)鍵字：β-Catenin，vonHippel-Lindau，激酶A，腎細(xì)胞癌
簡介： 摘要
von Hippel-Lindau（VHL）基因突變與透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（CCRCC）相關(guān)。原發(fā)性纖毛缺失是CCRCC的一個標(biāo)志。CCRCC中這一關(guān)鍵細(xì)胞器的丟失是由VHL的丟失引起的，并與極光激酶A（aurka）和組蛋白脫乙?；?（hdac6）活性的增加有關(guān)，后者驅(qū)動原發(fā)性纖毛的解體。然而，盡管有人認(rèn)為缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hif-1α）可介導(dǎo)VHL無效細(xì)胞中aurka表達的增加，但VHL丟失增加aurka水平的潛在機制尚未明確闡明。相反，我們發(fā)現(xiàn)hif-1α不能增加aurka的表達，這提示了在vhl無效細(xì)胞中aurka失調(diào)的另一種機制。我們在此報告aurka的表達是由b-連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄在vhl空細(xì)胞中驅(qū)動的。在一組RCC細(xì)胞系中，我們觀察到b-連環(huán)蛋白的核積累和aurka信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到hdac6的增加。此外，hif-1α通過抑制β-連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄抑制aurka的表達。vhl敲除激活了b-連環(huán)蛋白和aurka的表達，減少了原發(fā)性纖毛的形成，并導(dǎo)致形成纖毛的細(xì)胞纖毛長度顯著縮短。β-連環(huán)蛋白反應(yīng)轉(zhuǎn)錄抑制劑ICRT14降低了aurka水平并修復(fù)了纖毛缺陷，導(dǎo)致VHL缺陷細(xì)胞中原發(fā)纖毛形成顯著增加。這些數(shù)據(jù)確定了β-連環(huán)蛋白在調(diào)節(jié)aurka和原發(fā)性纖毛形成中的作用，為B-連環(huán)蛋白抑制劑治療CCRCC中的纖毛生成開辟了新的途徑。
