關(guān)鍵字：腎臟肌成纖維細(xì)胞，促紅細(xì)胞生成素，缺氧信號(hào)

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簡(jiǎn)介： 摘要
促紅細(xì)胞生成素（Epo）由腎Epo產(chǎn)生細(xì)胞（REP）以缺氧誘導(dǎo)的方式產(chǎn)生。 REP轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞和同時(shí)喪失Epo產(chǎn)生能力是腎纖維化和貧血的主要原因。然而，這些轉(zhuǎn)化的肌成纖維細(xì)胞的缺氧反應(yīng)仍不清楚。在這里，我們使用互補(bǔ)的體內(nèi)轉(zhuǎn)基因和實(shí)時(shí)成像方法來(lái)更好地理解缺氧信號(hào)在Epo生產(chǎn)中的重要性。在來(lái)自修飾的Epo-基因座的表達(dá)綠色熒光蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠中的REP的實(shí)時(shí)成像顯示健康的REP通過(guò)在毛細(xì)血管周圍包裹過(guò)程與內(nèi)皮緊密相關(guān)。然而，這種關(guān)聯(lián)在腎損傷引起的炎癥狀態(tài)中受到阻礙，所述炎癥先前顯示與向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的腎Epo產(chǎn)生細(xì)胞（MF-REP）的轉(zhuǎn)變相關(guān)。此外，通過(guò)在產(chǎn)生Epo的細(xì)胞中選擇性地遺傳滅活HIF-脯氨酰羥化酶（PHD1，PHD2和PHD3）來(lái)激活缺氧誘導(dǎo)因子（HIF），從而重新激活MF-REP中的Epo產(chǎn)生。 REP中PHD2的缺失恢復(fù)了受損腎臟中的Epo基因表達(dá)，但引起了紅細(xì)胞增多癥。值得注意的是，PHD1和PHD3的組合缺失防止了Epo表達(dá)的喪失而沒(méi)有引起紅細(xì)胞增多癥。具有PHD缺陷的REP的小鼠也顯示出對(duì)腎臟中LPS誘導(dǎo)的Epo抑制的抗性，表明增強(qiáng)的HIF信號(hào)傳導(dǎo)抵消了Epo產(chǎn)生調(diào)節(jié)中的炎性刺激。因此，HIF信號(hào)傳導(dǎo)的增加可能是通過(guò)重新激活MF-REP中的Epo合成來(lái)治療腎性貧血的有吸引力的治療策略。