關(guān)鍵字：LDL受體，蛋白6調(diào)節(jié)，腎臟發(fā)育，囊性發(fā)育

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簡(jiǎn)介： 摘要
已經(jīng)在LDL受體相關(guān)蛋白6（Lrp6）和β-連環(huán)蛋白 - 突變小鼠胚胎中發(fā)現(xiàn)了增生性和/或囊性腎，并且這些蛋白質(zhì)是Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵分子。然而，Lrp6 /β-catenin信號(hào)在腎臟發(fā)育和囊性形成中的潛在機(jī)制仍然知之甚少。在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明，在Lrp6缺陷型小鼠胚胎的腎原基囊性發(fā)育不良之前，細(xì)胞增殖減少，細(xì)胞凋亡增加。 Ret原癌基因（Ret）的表達(dá)，其是早期腎發(fā)生所需的生長(zhǎng)因子神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）的關(guān)鍵受體，在突變的腎原基中顯著減少。其他代表性腎源性基因（包括Lim1，Pax2，Pax8，GDNF和Wnt11）的活性隨后在突變腎原基中減少。分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證明Ret是Wnt /β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)的新型轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)。 Wnt激動(dòng)劑鋰在體外和體內(nèi)促進(jìn)Ret表達(dá)。此外，體外Lrp6敲低或鋰處理導(dǎo)致磷酸化絲裂原活化蛋白激酶1和3的下調(diào)或上調(diào)，其作用于GDNF / Ret信號(hào)傳導(dǎo)的下游。具有Lrp6和Ret的單突變和雙突變的小鼠是圍產(chǎn)期致死的并且在胚胎發(fā)生期間證實(shí)了基因劑量依賴性對(duì)腎發(fā)育不全的嚴(yán)重性的影響?？傊@些結(jié)果表明Lrp6介導(dǎo)的Wnt /β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)或與由Ret級(jí)聯(lián)和腎相關(guān)腎病因子組成的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)相互作用，并且這些基因或信號(hào)傳導(dǎo)活性的破壞可能導(dǎo)致一系列發(fā)育不全和囊性腎病。