關(guān)鍵字：rps6磷，tsc1，腎臟

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簡介： 摘要
腎生長和腎生長誘導(dǎo)的腎單位損傷的分子機(jī)制仍不清楚。在這里，我們報告在小鼠模型中，腎近端小管中的結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合蛋白1（tsc1）的缺失導(dǎo)致腎臟顯著增大，具有最小的囊腫發(fā)生和偶爾的顯微鏡下腫瘤發(fā)生。信號學(xué)研究顯示真核細(xì)胞翻譯起始因子4e結(jié)合蛋白1（4e-bp1）的高磷酸化。在活化的腎小管中核糖體蛋白s6（rps6）磷酸化增加。值得注意的是，在這些tsc1突變小鼠中，非磷酸化rps6的敲入加劇了膀胱形成，并導(dǎo)致嚴(yán)重的腎單位損傷和腎纖維化，導(dǎo)致腎衰竭，9周齡前的過早死亡率為67%。相比之下，tsc1單突變體小鼠在這個年齡段都是活的，腎囊腫更少。機(jī)制研究顯示雷帕霉素復(fù)合物1（mtorc1）信號的哺乳動物靶點持續(xù)激活，導(dǎo)致TSC1和RPS6雙突變體小鼠腎小管中4E-BP1的過度磷酸化和隨后的積累，以及更大的細(xì)胞增殖。此外，用雷帕霉素對tsc1單突變體小鼠進(jìn)行藥物治療可降低4e-bp1的磷酸化和積累，但也抑制rps6的磷酸化。雷帕霉素還可加重這些小鼠的囊性和纖維化病變，并損害其腎功能，從而導(dǎo)致其2周內(nèi)的過早死亡率達(dá)到40%。盡管會破壞腫瘤和減小腎臟大小，但仍需進(jìn)行治療。這些發(fā)現(xiàn)表明，tsc1通過抑制mtorc1信號來阻止異常的腎臟生長和腫瘤發(fā)生，而磷酸化的rps6則抑制tsc1缺失腎臟的囊腫發(fā)生和纖維化。