關(guān)鍵字：胱氨酸蛋白，液泡蛋白H + -ATPase-Ragulator-Rag復(fù)合物，哺乳動物，雷帕霉素復(fù)合物

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簡介： 摘要
胱氨酸病是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，其特征在于由于編碼溶酶體胱氨酸轉(zhuǎn)運蛋白，胱氨酸蛋白的CTNS基因突變導(dǎo)致的胱氨酸溶酶體流出缺陷。溶酶體胱氨酸積累導(dǎo)致多個器官的晶體形成和功能損傷。此外，胱氨酸病是兒童腎臟Fanconi綜合征最常見的遺傳原因。口服半胱胺治療通過降低細(xì)胞內(nèi)胱氨酸水平來延緩疾病進展。然而，由于半胱胺不能糾正包括Fanconi綜合征在內(nèi)的所有囊腫病的并發(fā)癥，我們假設(shè)除了將胱氨酸從溶酶體中運輸出來外，胱氨酸還可以起到新的作用。通過免疫共沉淀實驗和質(zhì)譜分析，我們發(fā)現(xiàn)胱氨酸與幾乎所有液泡H + -ATP酶和Ragulator復(fù)合物以及與GTP酶Ras相關(guān)的GTP結(jié)合蛋白A（RagA）和RagC的組分相互作用。此外，在源自Ctns2 / 2小鼠的近端腎小管細(xì)胞系中，雷帕霉素復(fù)合物1（mTORC1）途徑的哺乳動物靶標(biāo)被下調(diào)。半胱胺降低溶酶體胱氨酸水平并未挽救這些細(xì)胞中mTORC1的活化，這表明mTORC1的下調(diào)是由于沒有胱氨酸而不是胱氨酸的積累。我們的結(jié)果顯示胱氨酸蛋白作為胱氨酸轉(zhuǎn)運蛋白和作為mTORC1途徑的組成部分的雙重作用，并且提供了對于胱氨酸病的范科尼綜合征的出現(xiàn)的解釋。此外，這項研究強調(diào)了開發(fā)新的治療方法的必要性，這種方法不依賴于單獨的溶酶體胱氨酸消耗對這種破壞性疾病的影響。