關(guān)鍵字：?jiǎn)慰寺≥p鏈，腎，溶酶體，功能受損

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簡(jiǎn)介： 摘要
單克隆的gammopathies經(jīng)常并發(fā)腎臟病變，增加疾病的發(fā)病率和死亡率。特別是，異常的Ig游離輕鏈（LC）可能在上皮細(xì)胞內(nèi)積聚，導(dǎo)致近端小管（PT）功能障礙和腎Fanconi綜合征（RFS）。為了研究連接LC積累和PT功能障礙的機(jī)制，我們使用過表達(dá)人對(duì)照的轉(zhuǎn)基因小鼠或RFS相關(guān)的kLC（RFS-kLC）和暴露于低劑量的相應(yīng)人kLC（25mg / ml）的小鼠PT細(xì)胞的原代培養(yǎng)物。在腎功能衰竭開始之前，過表達(dá)RFS-kLCs的小鼠顯示PT功能障礙與頂端轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體的喪失相關(guān)，并且與kLC的溶酶體積累相關(guān)的PT細(xì)胞增殖率增加.PT細(xì)胞暴露于RFS-kLCs導(dǎo)致kLC積聚在擴(kuò)大的范圍內(nèi)和功能失調(diào)的溶酶體，細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的改變，缺陷的蛋白水解和水解酶成熟，以及不成熟的溶酶體酸化。這些變化特異于RFS-kLC變量（V）序列，因?yàn)樗鼈儾慌c對(duì)照LC或在V結(jié)構(gòu)域中攜帶單個(gè)取代（Ala30→Ser）的相同RFS-kLC一起發(fā)生。由RFS-kLC誘導(dǎo)的溶酶體改變反映在增加的細(xì)胞增殖，內(nèi)吞受體的頂端表達(dá)減少和內(nèi)吞細(xì)胞缺陷中。這些結(jié)果揭示特定的kLCs在溶酶體內(nèi)積累，通過有缺陷的酸化改變?nèi)苊阁w動(dòng)力學(xué)和蛋白水解功能，從而導(dǎo)致去分化和PT細(xì)胞的再吸收能力喪失。這些早期事件的特征與先天性溶酶體病癥中的相似，為報(bào)告的差異性LC毒性和LC誘導(dǎo)的RFS的新觀點(diǎn)提供了基礎(chǔ)。