關(guān)鍵字：糖原合酶激酶3β，遺傳，藥理，抗卵巢病，抗氧化

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簡介： 摘要
有證據(jù)表明，糖原合成酶激酶3（GSK3）對核內(nèi)排斥和Nrf2的降解是關(guān)閉傷后自我保護抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵。在這里，我們檢查了這種調(diào)節(jié)腎小球疾病的機制。在原代足細(xì)胞中，多柔比星引起細(xì)胞死亡和肌動蛋白細(xì)胞骨架解體，伴隨GSK3b（腎小球足細(xì)胞中表達(dá)的主要GSK3同種型）的過度活化和最小的Nrf2活化。高選擇性GSK3小分子抑制劑SB216763發(fā)揮了保護作用，其依賴于增強的Nrf2抗氧化反應(yīng)，其特征在于增加的Nrf2表達(dá)和核酸積累以及增加的Nrf2靶血紅素加氧酶-1的產(chǎn)生。在培養(yǎng)的足細(xì)胞中GSK3b的激酶死亡突變體的異位表達(dá)增強了阿霉素誘導(dǎo)的Nrf2活化并且阻止了足細(xì)胞損傷。相反，組成型活性GSK3b突變體使多柔比星誘導(dǎo)的Nrf2反應(yīng)減弱并加劇了足細(xì)胞損傷，這可以通過用SB216763處理來消除。在多柔比星腎病或腎毒性血清腎炎的小鼠模型中，通過多西環(huán)素誘導(dǎo)的足細(xì)胞特異性敲除或通過SB216763的藥理學(xué)目標(biāo)對GSK3b進行遺傳靶向顯著減弱白蛋白尿并改善足細(xì)胞損傷的組織學(xué)跡象，包括足細(xì)胞減少，足細(xì)胞標(biāo)記丟失，足細(xì)胞結(jié)蛋白的從頭表達(dá)，以及足細(xì)胞病的超微結(jié)構(gòu)病變（如足突消失）。這種有益的結(jié)果可能歸因于腎小球足細(xì)胞中Nrf2抗氧化反應(yīng)的增強，因為選擇性Nrf2拮抗劑葫蘆巴堿可以消除蛋白尿減少和足細(xì)胞保護作用?？偟膩碚f，我們的結(jié)果表明GSK3b調(diào)節(jié)的Nrf2抗氧化反應(yīng)作為保護足細(xì)胞和治療蛋白尿性腎小球病的新型治療靶點。