關鍵字：抑制整合素，激酶，足細胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，蛋白尿

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簡介： 蛋白尿是大量腎小球疾病的主要臨床癥狀，其進展為終末期腎衰竭。足細胞功能障礙在許多常見形式的蛋白尿性腎病中對腎小球濾過缺陷起著重要作用。由于這些細胞與基底膜的結(jié)合是由整聯(lián)蛋白介導的，我們確定了整合素連接激酶（ILK）在足細胞功能障礙和蛋白尿中的作用。通過已知引起蛋白尿的各種有害刺激在小鼠足細胞中誘導ILK表達，所述蛋白尿包括TGF-β1，阿霉素，嘌呤霉素和高環(huán)境葡萄糖。還發(fā)現(xiàn)足細胞ILK在人蛋白尿性腎小球疾病中上調(diào)。足細胞中ILK的異位表達降低上皮標志物nephrin和ZO-1的水平，誘導間充質(zhì)標志物如結(jié)蛋白，纖連蛋白，基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA），促進細胞遷移，并增加足細胞單層的細胞旁白蛋白通量。 ILK還誘導了Snail，一種介導上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的關鍵轉(zhuǎn)錄因子。用高選擇性小分子抑制劑阻斷ILK活性減少了Snail的誘導，并在TGF-β1或阿霉素刺激后保留了足細胞表型。在體內(nèi)，該ILK抑制劑改善了白蛋白尿，抑制了MMP-9和α-SMA的腎小球誘導，并且在小鼠阿霉素腎病中保留了nephrin表達。我們的研究結(jié)果表明，ILK的上調(diào)是導致足細胞EMT，遷移和功能障礙的會聚途徑。 ILK可能是蛋白尿腎病的治療干預的有吸引力的靶標。