關(guān)鍵字：肥胖小鼠，II型糖尿病腎病，易感性基因，8號(hào)染色體

---

簡(jiǎn)介： 大多數(shù)糖尿病小鼠模型不能完全復(fù)制人類糖尿病腎病的特征，限制了它們?cè)谕茢嗳祟惣膊C(jī)制中的作用。我們?cè)趂vb/nj背景（fvb db/db）上對(duì)瘦素受體（lepr）缺陷小鼠（lepr）進(jìn)行了詳細(xì)的表型和遺傳學(xué)鑒定，以確定其對(duì)人類糖尿病腎病模型的適用性。這些小鼠在6個(gè)月大后出現(xiàn)持續(xù)高血糖、顯著蛋白尿和典型的糖尿病腎病表現(xiàn)，包括系膜硬化和結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥。相反，同樣肥胖、高血糖的LEPR/SUR1缺乏的C57BL/6J（SUR1有缺陷的胰島素分泌）小鼠幾乎沒有腎病的證據(jù)。對(duì)165名來自FVB/NJ和C57BL/6J的缺乏LEPR的回交后代進(jìn)行全基因組掃描，發(fā)現(xiàn)一個(gè)影響8B1-C5染色體腎病和蛋白尿的主要基因座（DBNPH1基因座，最高LOD評(píng)分5.0）。這一基因座不同于同一親本菌株對(duì)β細(xì)胞肥大和HIV腎病的易感性，表明對(duì)糖尿病腎病具有特異性。全基因組表達(dá)譜顯示，高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)DBNPH1基因型分別與氧化磷酸化和脂質(zhì)清除的顯著豐富相關(guān)；分子途徑與人類糖尿病腎病共享。因此，我們發(fā)現(xiàn)fvbdb/db小鼠概括了人類糖尿病腎病的許多臨床、組織病理學(xué)和分子特征。在這些小鼠中識(shí)別潛在的易感性基因和下游失調(diào)的通路可能提供對(duì)人類疾病發(fā)病機(jī)制的洞察。